Brain Branched-Chain Amino Acids in Maple Syrup Urine Disease: Implications for Neurological Disorders

 Asam Amino Rantai Cabang Otak pada Penyakit Urine Sirup Maple: Implikasinya Terhadap Gangguan Neurologis

Maple Syrup Urine Disease (MSUD) adalah gangguan metabolisme yang disebabkan oleh penurunan fungsi kompleks enzim Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase (BCKAD). Varian patogen dalam komponen katalitik BCKAD menurunkan aktivitasnya sehingga meningkatkan kadar branched-chain amino acids (BCAA) dan menyebabkan toksisitas dalam otot rangka dan jaringan otak.

Katabolisme BCAA sangat penting untuk fungsi fisiologis normal. Peningkatan kadar BCAA dalam tubuh menyebabkan MSUD, yang menyebabkan berbagai gejala yang disebutkan di atas, termasuk disfungsi sistem kekebalan, otot rangka, dan sistem saraf pusat (SSP). Di dalam otak, metabolisme BCAA berfungsi untuk menjaga kadar glutamate. Glutamat berfungsi sebagai neurotransmitter dalam SSP dan memainkan peran penting dalam perkembangan otak dan fungsi kognitif seperti pembelajaran dan memori. Gangguan metabolisme BCAA dapat menyebabkan kelainan pada sintesis glutamat yang menyebabkan berbagai masalah neurologis pada pasien. 

Metabolisme Branched-Chain Amino Acid dan Maple Syrup Urine Disease

Defisiensi rantai cabang α-ketoacid dehydrogenase, umumnya dikenal sebagai Penyakit Urine Sirup Maple (MSUD), adalah gangguan metabolisme yang ditandai dengan peningkatan kadar branched-chain amino acid (BCAA) dan branched-chain α-ketoacids (BCKA) masing-masing (Gambar 1). Tiga asam amino rantai cabang leusin, isoleusin, dan valin tidak dapat disintesis oleh hewan, dan metabolismenya sangat penting untuk sintesis protein dan pensinyalan sel.  Oleh karena itu, ketika metabolisme BCAA terganggu, seperti pada MSUD, berbagai perubahan patologis muncul.

 

Gambar 1. Langkah pertama melibatkan konversi asam amino rantai cabang: leusin, isoleusin, dan valin menjadi asam α-ketoacid yang relevan menjadi aminotransferase rantai cabang di dalam mitokondria. Tidak seperti kebanyakan metabolisme asam amino lainnya, sebagian besar proses ini tidak terjadi di hati melainkan di otot rangka.  Langkah kedua dalam katabolisme BCAA, kompleks BCKAD memulai dekarboksilasi oksidatif α-ketoaci. Proses ini menghasilkan konversi α-ketoaci menjadi asetoasetat, asetil-KoA, dan suksinil-KoA.

Di dalam otak, metabolisme BCAA berfungsi untuk menjaga kadar glutamate. Glutamat berfungsi sebagai neurotransmitter dalam SSP dan memainkan peran penting dalam perkembangan otak dan fungsi kognitif seperti pembelajaran dan memori. Gangguan metabolisme BCAA dapat menyebabkan kelainan pada sintesis glutamat yang menyebabkan berbagai masalah neurologis pada pasien

Representasi skema patologis penyakit urin sirup maple, menggambarkan jalur katabolik asam amino rantai cabang; Valin, leusin, dan Isoleusin (BCAA). Metabolisme BCAA tergantung pada aktivitas yang tepat dari kompleks dehidrogenase asam keto rantai cabang, enzim mitokondria, yang terdiri dari empat subunit katalitik (E1α, E1β, E2, dan E3). Kekurangan salah satu subunit yang disebutkan karena mutasi genetik menghasilkan akumulasi BCAA dan 2-asam oksonya dalam cairan tubuh. Jadi, jika penyakit tetap tidak diobati, ketoasidosis, hiperamonemia, dan cedera ganglia basal berikut dapat menyebabkan defisit kognitif dan gangguan gerakan, yang permanen pada mereka yang pernah mengalami episode dekompensasi metabolik yang parah.

akses materi disini: Brain Branched-Chain Amino Acids in Maple Syrup Urine Disease: Implications for Neurological Disorders dan Makalah